屠幼英簡介：
屠幼英，博士，浙江大學(xué)茶學(xué)系教授，博士生導(dǎo)師。浙江省新世紀(jì)“151人才” 浙江省生物化學(xué)與分子生物學(xué)會(huì)副理事長，浙江省茶葉學(xué)會(huì)理事，吳覺農(nóng)思想研究會(huì)理事。《茶葉》副主編；2007年獲得教育部“包氏基金”赴美國高級(jí)訪問學(xué)者獎(jiǎng)學(xué)金。
本文摘自屠幼英教授主編《茶多酚十大養(yǎng)生功效》第八章：茶多酚與茶色素的護(hù)肝作用
茶多酚是茶葉發(fā)揮神奇功效的主要化合物，為植物次生代謝產(chǎn)物，有保護(hù)茶樹抵御外來物質(zhì)侵害或逆境下生長的作用，其含量之高為萬物之首，它最能代表茶的本質(zhì)。茶多酚的研究成果在植物學(xué)歷史上令世人矚目，不僅是因?qū)ζ淅砘再|(zhì)研究之深，更是因?yàn)閷?duì)其功能的廣泛和深入研究取得驚人的成果，不但刷新了1962年至今美國FDA近26年第一個(gè)植物藥的歷史，而且開發(fā)出多個(gè)藥物和保健品，涉及到抗氧化提高免疫力、預(yù)防癌癥、降脂減肥、預(yù)防心血管疾病等這些人類死亡率最高的疾病，為人類健康作出了巨大的貢獻(xiàn)。
正確認(rèn)識(shí)茶多酚對(duì)于人類健康的作用十分重要。2010年17號(hào)原衛(wèi)生部和國家衛(wèi)生計(jì)生委公告批準(zhǔn)的新食品原料（新資源食品）名單中就含有表沒食子兒茶素沒食子酸酯（Epigallocatechin gallate EGCG)。每天用量≤300毫克（不包括嬰幼兒食品），所以給茶多酚最主要的成分EGCG的使用指明了方向，即EGCG可以作為普通食品，而非茶多酚復(fù)合物為主體，另外安全用量普通人群每天為300毫克。
眾所周知，肝臟是人體代謝系統(tǒng)中最為重要的器官，在人體生命活動(dòng)中扮演著至關(guān)重要的角色。近年來，隨著生活節(jié)奏的不斷加快、生活壓力的日益增加，人體免疫系統(tǒng)不堪重負(fù)，越來越多的肝臟疾病也接踵而來。飲食結(jié)構(gòu)的改變使得人們罹患肝病的概率有增無減且通常致命。肝病大多數(shù)都伴隨有肝纖維化，其中 25-40%最終發(fā)展為肝硬化甚至肝癌，所以對(duì)肝臟的保護(hù)也逐漸被人們關(guān)注。安全性和有效性成為新藥研發(fā)的兩大重要準(zhǔn)則。明代李中梓在《雷公炮制藥性解》中寫到，茶可入心，肝，肺，胃五經(jīng)，《本草綱目》指出飲茶能“平肝、膽、三焦、包絡(luò)相火”，對(duì)于一些肝病患者來說，常喝茶對(duì)病情是有益處的。
第一節(jié)、茶多酚與茶色素對(duì)酒精性肝病的作用
一、酒精性肝病的發(fā)病原因
長久以來酗酒、慢性乙醇中毒是全球最嚴(yán)重的社會(huì)問題之一, 很多急慢性疾病和精神行為障礙等健康問題都與之有關(guān)。酒精毒性作用可累及全身各主要器官，對(duì)肝臟影響尤大，在西方國家80%肝硬化發(fā)生的原因是酒精中毒。
在美國每年死于與飲酒相關(guān)的疾病多于10萬人，由此造成的相關(guān)經(jīng)濟(jì)損失上千億美元。同樣在我國，飲酒造成的健康和社會(huì)相關(guān)問題也漸趨嚴(yán)重長期大量飲酒，特別是高度酒對(duì)人體的消化、神經(jīng)及循環(huán)系統(tǒng)有著嚴(yán)重的危害，尤其是對(duì)肝臟的直接毒害作用更大，過量的酒精可破壞肝細(xì)胞，產(chǎn)生不同發(fā)展進(jìn)程的病變，如酒精性脂肪肝,酒精性肝炎到酒精性肝纖維化和酒精性肝硬變等，1967年Di Luzio首先提出飲酒后產(chǎn)生的自由基導(dǎo)致的肝細(xì)胞脂質(zhì)過氧化是引起脂肪肝的原因之一[1]。
目前對(duì)慢性酒精性肝病發(fā)病機(jī)制主要涉及乙醇的直接毒性、乙醛的化學(xué)性損傷、氧應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化、線粒體損傷、內(nèi)毒素、炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子和遺傳等多個(gè)方面。臨床上長把丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine aminotransferase, ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(Aspartate transaminase, AST)作為反映肝細(xì)胞受損程度的重要指標(biāo)，血清中AST和ALT活性的升高在一定程度上反映了肝細(xì)胞損害的程度。而肝細(xì)胞中AST大約有80%存在于線粒體中，線粒體是細(xì)胞內(nèi)重要的膜性細(xì)胞器，線粒體膜結(jié)構(gòu)的異常與細(xì)胞功能損傷相關(guān)聯(lián)。
而腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α, TNF-α)濃度與肝損傷的生化指標(biāo)AST和ALT、炎癥細(xì)胞的浸潤呈正相關(guān)。目前主要運(yùn)用TNF-α抑制劑降低TNF-α水平防治和減輕酒精性肝損傷。
腸源性內(nèi)毒素血癥與肝病的關(guān)系日益受到重視。研究發(fā)現(xiàn)各種急、慢性肝病包括病毒性肝炎、自身免疫性肝病包括乙醇性肝病及其終末期的肝硬化患者內(nèi)毒素血癥發(fā)生率明顯升高。
另外，氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化致肝臟損傷中起到重要作用，抑制哺乳動(dòng)物的轉(zhuǎn)錄因子NF-kB的活化，進(jìn)而下調(diào)環(huán)氧酶-2(Cyclooxygenase-2, COX-2)的表達(dá)，減弱COX-2所導(dǎo)致的過度炎癥反應(yīng)，可以切斷惡性循環(huán)通路。
二、茶多酚對(duì)酒精性肝病的作用
肝臟是體內(nèi)酒精代謝的主要場所, 少量的酒精在肝細(xì)胞漿的乙醇脫氫酶作用下經(jīng)雙電子還原為乙醛,乙醛的化學(xué)性質(zhì)非?；顫?它可干擾蛋白質(zhì)分子(尤其是酶)的修飾與激活。乙醇還可經(jīng)復(fù)雜的單電子鏈?zhǔn)椒磻?yīng)還原為羥乙基,繼而攻擊膜上的多不飽和脂肪酸而引起膜脂質(zhì)過氧化。茶多酚作為抗氧化劑,既可抑制乙醇氧化為乙醛,也可清除機(jī)體內(nèi)由乙醇介導(dǎo)的氧化應(yīng)激產(chǎn)生的自由基, 這可緩解酒精性肝病患者的病癥，具有護(hù)肝作用。
過量酒精可誘導(dǎo)腸壁對(duì)內(nèi)毒素的滲透性增加、致相關(guān)菌叢增加和清除內(nèi)毒素的能力降低，被認(rèn)為在乙醇性肝損傷中乙醇誘導(dǎo)內(nèi)毒素升高的主要原因。研究表明，茶多酚在早期乙醇性肝損傷中具有降低內(nèi)毒素血癥發(fā)生,對(duì)乙醇性肝損傷可能起到一定的保護(hù)作用[2]。
茶多酚對(duì)酒精性肝病病程中TNF-α和肝細(xì)胞病變有一定的影響，茶多酚可以減少TNF-α的合成和釋放，這為茶多酚在酒精性肝病發(fā)病的早期階段具有預(yù)防性的應(yīng)用或者將其用作抗炎治療的輔助劑，減輕肝臟的病損程度提供一定的理論依據(jù)。更有研究表明，茶多酚對(duì)AST/ALT的比值小于2，這說明茶多酚對(duì)線粒體有保護(hù)作用進(jìn)而具有護(hù)肝作用[3]。
第二節(jié)、茶多酚與茶色素對(duì)肝硬化的作用
肝硬化是一種常見的肝纖維化發(fā)展至嚴(yán)重階段的慢性肝病。乙肝病毒感染后，機(jī)體存在免疫調(diào)節(jié)缺陷,病毒抑制細(xì)胞免疫活性,使細(xì)胞免疫功能降低,當(dāng)T細(xì)胞活性低下時(shí),病程持續(xù)惡化發(fā)展。1996年至1997年，貴陽市第一人民醫(yī)院收治的28例肝硬化患者，2次/日服用，250 mg/次口服，一個(gè)月的療程茶色素治療。
結(jié)果顯示，茶色素可抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，保護(hù)肝細(xì)胞，提高淋巴細(xì)胞和紅細(xì)胞中超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase, SOD)活性，增強(qiáng)T細(xì)胞轉(zhuǎn)化和自然殺傷細(xì)胞(Natural killer cell, NK)活性。一療程后血液中分化簇3(Cluster of differentiation 3, CD3)、分化簇4(Cluster of differentiation 4, CD4)、CD4/分化簇8(Cluster of differentiation 8, CD8)比值增加，CD8降低,這表明茶色素具有增強(qiáng)機(jī)體及肝炎性硬化的細(xì)胞免疫力功能有增強(qiáng)作用，認(rèn)為茶色素可作為該病的免疫調(diào)節(jié)輔助用藥[4]。
另外，在西安醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院對(duì)100例肝硬化患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，肝硬化患者由于嚴(yán)重肝纖維化，肝臟微循環(huán)障礙，加之晚期合并交感神經(jīng)興奮及有效循環(huán)血容量不足，使肝臟循環(huán)障礙進(jìn)一步加重。研究表明，服用茶色素后反應(yīng)肝纖維化程度增強(qiáng)的指標(biāo)，血清Ⅱ型前膠原(PCⅡ)含量和肝功能損害的指標(biāo)透明質(zhì)酸(Hyaluronic acid, HA)的濃度下降，說明茶色素具有阻斷肝纖維化形成的作用，可抑制肝纖維化的合成，并且肝功能越好者效果越明顯。
第三節(jié)、茶多酚與茶色素對(duì)脂肪肝的作用
正常肝的脂肪含量為濕重的5%，各種原因引起肝細(xì)胞內(nèi)脂肪存積而超過正常限度時(shí)稱為脂肪肝，其脂肪含量可達(dá)40-50%。目前一般認(rèn)為 脂肪肝發(fā)病主要由于甘油三酯的合成與分泌不平衡，甘油三酯合成酶的活性增強(qiáng)，有乙酰輔酶A在肝內(nèi)合成的未脂化脂肪酸增加，被微粒體氧化的未脂化脂肪酸減少等原因所造成。少數(shù)脂肪肝患者ALT升高,說明肝細(xì)胞受損, 肝功能障礙。所有患者,皆有血脂代謝紊亂,尤其三酰甘油異常者顯著特征。部分患者血液粘稠度亦升高,微循環(huán)障礙明顯,這也是促成脂肪肝的因素之一。當(dāng)人體血脂水平增高，超出肝臟對(duì)其代謝分解和解毒利用水平時(shí)，多余的血脂成分就會(huì)在肝中滯留，形成脂肪沉積，最終導(dǎo)致脂肪肝。
茶色素在治療脂肪肝中能有效的調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能, 改善整個(gè)機(jī)體癥狀, 尤其是對(duì)脂肪的代謝，調(diào)整血脂水平及血液粘滯度, 改善肝功能，減輕了臨床癥狀。根據(jù)對(duì)38例脂肪肝臨床病人的療效觀察, 茶色素對(duì)脂肪肝療效確切[5]。1995年12月至1997年6月，臨沂市中醫(yī)醫(yī)院用茶色素治療脂肪肝患者100例, 對(duì)照的56例服用東寶肝泰，臨床總有效率茶色素組為68%,顯著高于東寶肝泰組的45%, 且茶色素對(duì)肝功障礙谷丙轉(zhuǎn)氨酶異常者明顯改善，
另外血糖、血粘度、血脂等指標(biāo)皆有明顯改善,未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)[6]。第二臨床學(xué)院茶色素臨床研究中心也對(duì)26例脂肪肝患者進(jìn)行臨床治療，結(jié)果顯示, 26例經(jīng)茶色素治療的脂肪肝患者總有效率為77%, 明顯優(yōu)于東寶肝泰治療組61.6%[7]。這可能是因?yàn)?，茶色素不僅具有明顯降血脂作用,使三酸甘油脂、低密度脂蛋白、膽固醇明顯降低,提高高密度脂蛋白,清除肝內(nèi)過多堆積的脂肪酸外,還能夠降低血液粘滯度、改善微循環(huán)、抑制脂質(zhì)過氧化、清除自由基,有利于損傷肝細(xì)胞的修復(fù)與再生,降低轉(zhuǎn)氨酶,使肝功得以恢復(fù)。
1998年在大慶市第二醫(yī)院應(yīng)用茶色素治療1000例脂肪肝病人也收到了滿意的療效, 總有效率為91.1%。甘油三醋、膽固醇、治療前后對(duì)比有明顯的差異, 治療后下降明顯。后血液流變性較療前明顯改善[8]。
另有研究表明，茶色素治療脂肪肝的最佳劑量為每日兩次，早服250 mg，晚睡前30 min服375 mg，用藥后有助于藥物在肝內(nèi)和低密度脂肪蛋白膽固醇爭奪受體，利于肝內(nèi)脂肪的清除。
上述臨床試驗(yàn)證明，茶色素不僅可以治療心腦血管疾病,也可作為治療脂肪肝改善血液流變性的藥物。茶色素有明顯的抗凝、促纖溶、防止血小板粘附和聚積作用, 能顯著降低甘油三酯、膽固醇、其機(jī)理是從微觀流變學(xué)角度改善的流變性，改善紅細(xì)胞的變形性,調(diào)整紅細(xì)胞聚集性及血小板粘附性,從而降低血漿粘度、全血粘度、改善微循環(huán),保障血液和氧的供應(yīng),提高機(jī)體整體免疫力和組織代謝水平,達(dá)到治療疾病的目的。
脂肪肝是由于肝臟本身及肝外原因引起的過量脂肪在肝內(nèi)待久積聚所致的疾病,是一個(gè)常見的臨床征象。茶多酚及茶色素是植物中提取的天然物質(zhì)，無毒，且無任何副作用的一種治療脂肪肝的有效藥物。
第四節(jié)、茶多酚與茶色素的其他護(hù)肝作用
茶多酚與茶色素的抗肝癌作用機(jī)理研究較多，見第五章。此外，在研究綠茶提取物對(duì)大鼠經(jīng)受微波照射肝臟抗氧化防御系統(tǒng)基因表達(dá)和氧化損傷的影響時(shí)，綠茶提取物的抗氧化體系可迅速緩解大鼠由微波輻射造成的肝中各種酶的損傷。
茶色素對(duì)病毒入侵與自由基參與和機(jī)體免疫功能下降等引起的病毒性肝炎也有效果，茶色素具有清除自由基，保護(hù)細(xì)胞免受損害，增強(qiáng)人體免疫功能的作用，從而達(dá)到治療病毒性肝炎的目的。茶色素還能促進(jìn)乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV)血清標(biāo)志物轉(zhuǎn)化，誘導(dǎo)干擾素的產(chǎn)生，能降低乙肝病毒血清復(fù)制指標(biāo)。
茶色素對(duì)化學(xué)性中毒性肝損害也有保護(hù)作用。化學(xué)毒物經(jīng)肝微粒體細(xì)胞色素P-450代謝激活為有毒代謝物引起急性肝損害、肝臟代謝紊亂、肝細(xì)胞膜功能發(fā)生改變。結(jié)果表明，茶色素對(duì)這些毒物造成的肝損傷均有保護(hù)作用，表現(xiàn)在谷丙轉(zhuǎn)氨酶明顯下降,肝內(nèi)三酰甘油蓄積減少,肝組織病理學(xué)顯微檢查顯示肝細(xì)胞壞死明顯減輕。這種保護(hù)作用顯然不是通過單一途徑實(shí)現(xiàn)的。
茶多酚也能明顯拮抗多種肝毒物引起的血清ALT和肝臟甘油三酯升高,顯著減輕肝壞死病變。減少肝臟線粒體中的自由基,對(duì)脂質(zhì)過氧化起到較強(qiáng)抑制作用。茶多酚還對(duì)·OH誘導(dǎo)的小鼠肝細(xì)胞膜丙二醛的生成有明顯的抑制作用,且有劑量依賴性,并使阿霉素在肝細(xì)胞內(nèi)蓄積明顯增加。對(duì)重復(fù)高正加速度(+Gz)作用造成的肝腎功能損害,茶多酚也具有明顯的保護(hù)作用。能夠顯著抑制動(dòng)物肝臟過氧化脂質(zhì)的形成,這可能是茶多酚保肝作用機(jī)制之一。
肝臟缺血再灌注損傷(Hepatic ischemia reperfusion injury, HIRI),是引起術(shù)后原發(fā)性移植物無功能、導(dǎo)致肝移植失敗的重要原因。因此如何減輕HIRI是目前肝臟外科特別是移植外科急需解決的棘手問題。大量研究表明自由基、脂質(zhì)過氧化對(duì)肝細(xì)胞的損傷是HIRI發(fā)生的重要原因。肝缺血時(shí),無氧代謝產(chǎn)物聚集,再灌注時(shí),氧分子進(jìn)入缺血組織,發(fā)生超氧化物陰離子自由基反應(yīng),使自由基產(chǎn)生過多和抗氧化系統(tǒng)受損,導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化反應(yīng),造成肝細(xì)胞腫脹、變性、壞死,構(gòu)成缺血再灌注損傷。檢測丙二醛(Malondialdehyde, MDA)可判斷是否發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的主要方法。
研究顯示，茶多酚處理組MDA含量降低,且肝組織抗氧化酶谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione peroxidase, GSH-Px)活力和血漿ALT含量也更接近正常對(duì)照組；同時(shí)，肝組織病理觀察也表明茶多酚干預(yù)后的肝組織無明顯損傷,從而證明茶多酚對(duì)HIRI具有保護(hù)作用。推測茶多酚對(duì)HIRI的保護(hù)作用機(jī)制可能通過直接清除活性氧自由基、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，與誘導(dǎo)氧化的過渡金屬離子絡(luò)合等。
總之,茶多酚一定程度上能抑制肝臟缺血再灌注所致的肝組織損傷,拮抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng),從而對(duì)HIRI具有保護(hù)作用。因此,臨床預(yù)防性應(yīng)用茶多酚有望減輕HIRI[9]。
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